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老化的骨骼干细胞干扰愈合,促进“炎症”

发布5天前

研究人员发现,衰老的骨骼干细胞导致小鼠骨骼脆弱和愈合不良,但一种促进干细胞生长的凝胶可能有助于恢复功能。

斯坦福医学院的研究人员发现,老化的骨骼干细胞中的基因和分子变化可能导致骨折愈合不良、骨质疏松和各种血液疾病,以及一般的炎症和老化——或“炎症”。

Charles Chan是一项研究的资深作者,该研究确定老化的骨骼干细胞是骨质疏松症和骨折愈合不良的驱动因素。图片来源:克里斯托弗·沃恩,斯坦福大学

这项研究是在老鼠身上进行的,但研究结果可能也适用于人类。

该团队已经开始测试一种利用抗衰老凝胶使老化的骨骼干细胞重新焕发活力的技术。

“骨骼干细胞产生骨,软骨和特殊细胞,为血液和免疫干细胞提供血液和免疫干细胞的发展,”查尔斯陈,博士,手术助理教授。“所以如果老年骨骼干细胞表现不佳,它们可以为我们在老年人身上找到的各种疾病有助于我们发现的各种疾病。”他补充说,缓慢或不完全骨愈合是衰老成年人的发病率和死亡率的主要原因。

虽然科学家长期以来一直了解骨质疏松症背后的机制和骨折的愈合不良,但陈和他的团队首次追溯到这两种机制的起源回到骨骼干细胞的作用。

一个这项研究发表在自然.陈和迈克尔·龙匠,MD,Dean P.和Louise Mitchell在医学院的教授,是共同高级作者。陈和朗克是干细胞生物学研究所和再生医学研究所的成员。博士后学者Thomas Ambrosi,博士;前医学学生欧文马克马克,MD;和前博士后学者Adrian Mcardle,MD,博士,分享高级作者。

老化的干细胞和脆弱的骨骼

正常情况下,骨头是不断变化的,旧的骨组织被吸收,新的骨头被补充来代替它,修复随着时间的推移出现的微小骨折。在年轻健康的骨骼中,这个过程是平衡的。

研究人员发现,老鼠体内老化的骨骼干细胞表达的基因与骨形成减少和骨吸收增加有关。这种不平衡模拟了最终导致人类骨质疏松的条件。

“当骨头愈合时,它会在骨折处形成一个骨痂,这通常充满了骨骼干细胞,”陈说。“但在老年小鼠中,愈合部位的骨骼干细胞要少得多。”研究小组发现,来自24个月大的老鼠(相当于75岁的人类)的骨骼干细胞在实验室培养皿中形成骨骼的能力也不如年轻的骨骼干细胞。

进一步的研究表明,骨折愈合中的部分问题可能存在于骨骼干细胞和造血干细胞之间的连接中,这引起血液和免疫细胞。骨骼干细胞不仅会产生骨骼和软骨,还产生特殊细胞,用于在骨髓中产生血液和免疫干细胞的乳房。

Ambrosi说,研究揭示了将造血干细胞暴露于老的骨骼干细胞的行为扭曲了这些造血干细胞的发育。他说,暴露后,造血干细胞产生了更多的表达炎症因子和吸收骨骼的细胞。

“这回应了我们在诊所所看到的,在那里我们可能会在老年的病人破碎的骨头中放置一个别针,发现骨折不愈合,”陈说。

Inflammaging

通过改变血液和免疫干细胞的正常发育,老化的骨干细胞也可能加速身体其他部位的衰老和疾病。炎症被认为是衰老的一个重要的整体驱动因素,二者之间的紧密联系导致了“炎症”一词的出现。陈说,如果老化的骨骼干细胞推动了更多炎症细胞的产生,它们可能最终会导致炎症的增加和全身组织的老化。

Chan说,偏离正常发育的血液干细胞也与疾病的发展有关,如动脉粥样硬化,所以老化的骨骼干细胞可能在许多其他疾病的发病中发挥作用。“我们真的不知道老化的骨骼干细胞的影响在哪里结束,”他说。“它们可能是导致衰老和疾病的主要因素。”

然而,研究人员确实找到了希望的理由。遗传分析显示,年老的老鼠产生了太多的集落刺激因子1 (Csf1)。这种分子对骨愈合是必要的,但它的数量必须恰到好处——不能太多也不能太少——才能正常工作。他们还发现一种名为BMP2的分子表达减少,这种分子是骨骼干细胞活动的强大刺激剂,对骨愈合也很重要。

基于他们的发现,该小组创造了一种特殊的凝胶,含有BMP2和一种降低Csf1水平的抗体,以重置旧干细胞的行为。当研究人员将这种凝胶涂在老年老鼠的骨折表面时,它们就像对照组年轻老鼠的骨折一样愈合了。

“我们也许能够使老年骨折的愈合更像年轻骨折的愈合。这是非常令人兴奋的。随着人口老龄化,老年骨折的医疗负担也在增加。”“如果我们能局部治疗老化骨折,并刺激更强健的修复,就像患者年轻时那样,这将会有巨大的好处。”

朗格说,如果这项技术在临床试验中被证明是成功的,患者可以更快地行走和恢复,从而避免肺炎或腿部血块等并发症。

研究人员还怀疑,使衰老的骨骼干细胞恢复活力可能会逆转老年人产生的炎症免疫细胞和血细胞类型的失衡。陈教授说:“我们希望,通过解决骨骼干细胞老化时发生的变化,我们可能最终减少与年龄有关的变化和全身疾病。”

来源:斯坦福大学

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